Carlo, figlio di Filippo il Bello arciduca d'Austria e di Giovanna la Pazza, figlia di Ferdinando d'Aragona e di Isabella di Castiglia, riunì sotto di sé un'enorme eredità: i Paesi Bassi, la Spagna con Pastiglia e i possedimenti in America, Aragona e Catalogna, Sicilia, Sardegna, Napoli. Alla morte del nonno, l'imperatore Massimiliano (1519), ereditò i domini assurgici d'Austria, Tirolo e Germania. Riuscì poi a farsi eleggere imperatore del Sacro Romano Impero e a farsi incoronare ad Aquisgrana col nome di Carlo V (1520).
Nel 1535, morto senza eredi Francesco II Sforza, il Ducato di Milano passò a Carlo V.