Francesco I successe al suocero Ludovico XII re di Francia il 1° gennaio 1515 e riprendendone la politica estera volle riconquistare il Ducato di Milano.
L'esercito francese al comando di Gian Giacomo Trivulzio si scontrò nei pressi di Marignano (Melegnano) il 13 settembre 1515 con l'esercito milanese, composto dai mercenari svizzeri del cardinal Schiner. La battaglia fu tremenda (fu detta la battaglia dei giganti) e durò due giorni alla fine dei quali gli svizzeri, numericamente molto inferiori, furono costretti alla ritirata.
Morto l'imperatore Massimiliano gli successe il re di Spagna Carlo d'Asburgo (1519). Il conflitto tra Francia e Impero coinvolse anche il Ducato di Milano che nel 1521 fu conquistato dagli imperiali e consegnato a Francesco II Sforza, figlio di Ludovico il Moro.